Hochrisiko-Leukämie behandelbar machen: FWF fördert Präzisionsonkologie an St. Anna Kinderkrebsforschung

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Autor: Scho

Die AML ist eine der schwerwiegendsten bösartigen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Trotz intensiver Therapie verläuft die Erkrankung bei rund einem Viertel der PatientInnen immer noch tödlich. Warum es zu Krankheitsrückfällen und einem Nicht(-mehr)-Ansprechen auf Therapien kommt, ist bislang nur teilweise verstanden. Das soll sich nun ändern, dank einer Förderung des Projektes Linking ex-vivo chemosensitivity, treatment and pathway activations for a deeper understanding of pediatric AML (ExTrAct-AML) mit rund € 585.000 durch das FWF-Programm „Klinische Forschung“.

Ein Team um Univ.-Prof. Dr. Kaan Boztug, Projektleiter sowie Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung, und Univ.-Prof. Dr. Giulio Superti-Furga, Wissenschaftlicher Direktor am CeMM, sowie Assoc.-Prof. Dr. Michael Dworzak, Principal Investigator an der St. Anna Kinderkrebsforschung, will mithilfe maschinellen Lernens individuelle Risikoprofile von PatientInnen anlegen, um letztlich jedem Kind eine maßgeschneiderte Behandlung zu ermöglichen. Bisher stützte man sich meist auf einzelne genetische Veränderungen der Krebszellen als Zielscheibe für personalisierte Behandlungsansätze, was nur für wenige PatientInnen tatsächlich einen Vorteil bringt. Kaan Boztug und KollegInnen gehen davon aus, dass neben diesen bekannten Mechanismen, fehlgeleitete Signalwege und Stoffwechselvorgänge der Krebszellen wichtige unerforschte Mechanismen darstellen, die als Target dienen könnten. Daher nützen die ForscherInnen im ExTrAct-AML-Projekt – anders als in bisherigen Projekten, die vor allem auf genetische Veränderungen fokussieren – drei ganz unterschiedliche Datenquellen für die Erstellung individueller Risikoprofile.

Früherkennung von RisikopatientInnen

Erstens erstellt ein Team um Michael Dworzak mit dem Verfahren der Durchflusszytometrie sogenannte Phosphosignal-Profile aus Knochenmarksproben. Dieses Verfahren soll jene fehlgeleiteten Signalwege offenlegen, die zu ungebremstem Wachstum der Krebszellen führen.

Zweitens testen die ForscherInnen systematisch 108 bereits zugelassene Medikamente und neun ausgewählte Kombinationstherapien aus einer von ExpertInnen angelegten Medikamentendatenbank an Leukämiezellen im Labor. „Hier verwenden wir ein bildbasiertes Chemosensitivitätsscreening. Diese Methode hat den großen Vorteil, dass wir in ein und demselben Experiment nicht nur sehen, ob eine Behandlung die Krebszellen abtötet, sondern auch, wie sie sich auf die umliegenden Zellen auswirkt“, erklärt Ben Haladik, PhD-Student in Kaan Boztugs Gruppe.

Drittens fließen mithilfe maschinellen Lernens auch die (epi)genetische Landschaft der Leukämiezellen – charakterisiert durch tiefgreifende Krankheitsprofile mittels Next Generation Sequencing – sowie klinische Parameter in die individuelle Profilerstellung mit ein.

Neu an ExTrAct-AML ist außerdem, dass das Konzept auf der Früherkennung von RisikopatientInnen beruht – ganz im Gegensatz zu den meisten aktuellen Präzisionsonkologieprogrammen, die PatientInnen erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung einbeziehen.

Kaan Boztug: Zugang zur Pharmakoskopie-Technologie aus erster Hand. – denn Erforscht wird nicht nur die Wirkung von Medikamenten auf Krebszellen, sondern auch auf das umliegenden Zellen.

„Gemeinsam mit unserem Projektpartner, dem CeMM, gehören wir zu den wenigen Zentren in Europa, die aus erster Hand Zugang zur Pharmakoskopie-Technologie haben“, erklärt Kaan Boztug. In der Vergangenheit zeigte das Superti-Furga-Labor bereits den effizienten Einsatz der Pharmakoskopie für die Behandlung von bösartigen hämatologischen Erkrankungen bei Erwachsenen. Die mittels Chemosensitivitätstestung ausgewählten Therapien konnten das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten und führten zu signifikant besseren Ergebnissen als die jeweiligen vorherigen Therapien (Snijder et al., Lancet Haematol 2017; Kornauth et al., Cancer Discovery 2022). „Mit der Pharmakoskopie haben wir am CeMM einen bildbasierten Ansatz der funktionellen Einzelzell-Präzisionsmedizin entwickelt – eine Technologie, die echte personalisierte Medizin bei der Krebsbehandlung ermöglicht. Nun wollen wir das Potenzial der Pharmakoskopie-geleiteten Behandlung auch zum Nutzen pädiatrischer PatientInnen auf breiter Basis testen. Das ist ein wichtiger Meilenstein“, ergänzt Giulio Superti-Furga.

Sofortige klinische Anwendung angestrebt

Insgesamt untersuchen die WissenschafterInnen Knochenmarkproben von 45 PatientInnen, wobei sie pro PatientIn mindestens 50 Mio. Zellen analysieren. Im nächsten Schritt überprüft das Team die gewonnenen Signaturen in zwei PatientInnengruppen der italienischen Studiengruppe „Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP)-AML“ sowie der deutschen Studiengruppe „AML-Berlin-Frankfurt-Münster“. Weitere Analysen aus Knochenmarkproben von 20 AML-PatientInnen in Österreich und Deutschland erfolgen in der prospektiven Studie AIEOP-BFM 2020. Michael Dworzak, Vizevorsitzender der AML-BFM-Gruppe, ergänzt: „Damit ist das ExTrAct-Programm in ein einzigartiges Umfeld führender klinischer ExpertInnen aus nationalen und internationalen AML-Studienzentren eingebettet, was eine rasche klinische Umsetzung erwarten lässt.“

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