Mühsame Meilensteine

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Autor: Alexandra Keller

Die Methode der Immuntherapie nährt hehre Hoffnungen zur Behandlung von Krebs. Doch gerade bei diesem Ansatz ist der Weg vom Labor zum Patientenbett verschlungen.

Für Wissenschaftler wie Guido Wollmann dreht sich das Rad aus Frage und Antwort unablässig. Er ist Leiter des Christian-Doppler-Forschungslabors für Virale Immuntherapie gegen Krebs am Institut für Virologie der Medizinischen Universität Innsbruck. Seine Profession rückte mit dem Coronavirus in den Fokus der Aufmerksamkeit. Dass die Vertreter dieses – in den Augen der F&E-Community – „klitzekleinen“ Bereiches der Biowissenschaften derart zelebriert wurden, liegt nicht nur am SARS-CoV-2-Virus. Die Aufmerksamkeit gründet sich in der raschen Entwicklung der COVID-Impfstoffe, die – wiederum aus der Perspektive des Pharmakologen – in ungwohnt kurzer Zeit zugelassen wurden. „Durch die als schnell wahrgenommene Entwicklung der COVID-Impfstoffe stieg die Erwartungshaltung in der Krebsbehandlung. Bei der Wirkstoffentwicklung geht es auch hier in Richtung ‚wie schnell?‘ und ‚bis wann?‘“, beschreibt Wollmann die stark befeuerten Hoffnungen. Er ist dabei bemüht, euphorische Ausbrüche zu bremsen: „Wichtiger als die Frage des ‚wie schnell‘ ist die Frage, ob überhaupt.“

Dreifaltigkeit der klinischen Studien

Um einen Wirkstoff oder eine Therapie zum Einsatz zu bringen, muss zwischen Labor und Patientenbett ein Marathon absolviert werden. Die drei Phasen einer klinischen Studie sind genau definiert. Phase eins dient der Dosis-Findung und Erfassung möglicher unerwünschter Wirkungen. In Phase zwei wird mit verschiedenen Messmethoden erfasst, ob ein neuer Wirkstoff das tut, was er aus pharmakologischer und biologischer Sicht tun soll. Die Phase drei sieht schließlich vor, den Wirkstoff an sehr vielen Patienten in mehreren Zentren auf verschiedenen Kontinenten zu erproben. Sie werden entweder mit einer existierenden Standardtherapie oder – wenn es keine Standardtherapie gibt – mit Placebos verglichen. „Neue Therapien werden nach der Zulassung über die Arzneimittelkommission unter Berücksichtigung verschiedener Aspekte – wie beispielsweise Nutzen, Risiko, Kosten, Herstellungsbedingungen – eventuell in die Arzneimittelliste aufgenommen oder über Einzelfallanträge an die Ärztliche Direktion freigegeben“, skizziert Alexandra Kofler, Ärztliche Direktorin der Tirol Kliniken, das für Patienten beste Ende eines neuen Weges. Martina Jeske ist Chefin der Tirol Kliniken-Apotheke und stellt zur Quantität dieser Herausforderungen im Westen Österreichs fest: „Wir haben 2021 140 klinische Studien betreut, 117 davon im onkologischen Setting. In Summe wurden für 519 Patienten knapp 4.800 Studienzubereitungen in der Anstaltsapotheke hergestellt. Die Tendenz ist stetig steigend.“

Die Zahlen verdeutlichen das rege wissenschaftliche Treiben am Uni- und Klinikstandort Innsbruck. Der Trend ist aber nicht zwingend ein Hinweis auf die Erfolgsrate. Therapiestudien im Krebsbereich nehmen in dem oben grob beschriebenen Reigen eine Sonderstellung ein. „Bei den Studien werden Krebspatienten bereits in der ersten Testphase behandelt – anders als bei den meisten anderen Wirkstoffentwicklungen, wo gesunde Probanden eingebunden werden. Zum anderen wird bereits in der Phase eins, die ja eigentlich vom Design her auf Dosisfindung und Nebenwirkungserfassung ausgerichtet ist, vermehrt versucht, mögliche therapeutische Tendenzen abzugreifen“, erklärt Guido Wollmann den Unterschied. Bei Immuntherapie-Studien arbeiten pharmazeutische Entwickler aus der Industrie und Wissenschafter enger mit den Universitätslaboren und Kliniken zusammen als in anderen Forschungsbereichen. Zudem werden bei Therapiestudien frühzeitig kleine Gruppen von hoher Expertise gebildet, die während des gesamten Entwicklungsprozesses intensiv zusammenarbeiten.

Jährlich sterben weltweit mehr Menschen an Krebs als Österreich Einwohner hat. Die International Agency for Research of Cancer schätzte die Zahl der Krebstoten im Jahr 2020 auf 9,96 Millionen weltweit. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein neuer Wirkstoff von der Phase eins und zwei überhaupt zu einer Phase-drei-Testung kommt, liegt unter 30 Prozent. Schafft es ein Wirkstoff in die Phase drei, gelingt in weniger als einem Viertel die Zulassung. Die Erfolgsrate ist dabei stark von der Tumorart abhängig. Wollmann: „Phase-drei-Studien erfordern ein großes internationales Netzwerk von Studienzentren, da viele Patienten eingeschlossen werden müssen. Das Auftreten von revolutionären Therapiedurchbrüchen ist sehr, sehr selten. Die meisten erfolgversprechenden Wirkstoffe gehen Schritte, nicht Sprünge.“

Feind des Tumors.
Guido Wollmann sucht an der MedUni Innsbruck nach einer Immuntherapie gegen Krebs.
Vergleiche mit der erfolgreichen Entwicklung der Covid-Vakzine verderben ihm die Stimmung.
Die Impfstoffe seien das Resultat von „zehn bis 20 Jahren Entwicklung“.

Zur rechten Zeit

Die rasche Verfügbarkeit der COVID-Impfungen auf Basis der mRNA-Technologie ist dabei kein Widerspruch. „Was als schnelles Funktionieren eines neuen therapeutischen Konzeptes wahrgenommen wird, ist eigentlich nur ein Foto auf der Ziellinie. Die zwei Jahre, in denen die Vakzine milliardenfach angewendet werden, sind die Kumulation von 10 bis 20 Jahren Entwicklung“, erklärt Wollmann.

Bevor der Mediziner Ende 2014 als Forschungsgruppenleiter nach Innsbruck kam, hatte er an der US-amerikanischen Yale-University in New Haven an einer auf Gentechnik basierenden Therapie gearbeitet, die mit dem Glioblastom einen der häufigsten bösartigen Gehirntumore im Visier hat. Hinter der sogenannten onkolytischen Virotherapie versteckt sich so etwas wie ein punktgenauer biologischer Angriff auf die Tumorzellen. Deren Zerstörung ist das Ziel. Dafür werden die feindlichen Eigenschaften von Viren genutzt, die sie zu Todfeinden für den Tumor machen – und zu ziemlich besten Freunden für die betroffenen Menschen. Die kriegerische Wortwahl beschreibt letztlich auch jene Mechanismen, die das menschliche Immunsystem auszeichnen. Alles, was fremd ist, wird vom Immunsystem bekämpft. Dem Immunsystem wird über eine Impfung der „Auftrag“ erteilt, gegen spezielle Erreger von außen vorzugehen.

In der medizinischen Forschung gilt die Impfung als die vielleicht eleganteste, aber auch die kniffligste Form der Therapie. In der Onkologie gelten allerdings andere Spielregeln. „Ein Krebs ist ja nichts Fremdes. Daher geht das Immunsystem nur selten gegen den Krebs vor“, erklärt Guido Wollmann. „Gegen Krebs zu impfen ist um ein Vielfaches herausfordernder, als gegen einen Erreger zu impfen.“

Die Immuntherapie ist in den 2010-er Jahren Meilen vorangekommen. „Im Jahres-, manchmal Monatsrhythmus gab es neue Zulassungen. Mittlerweile gehört die Immuntherapie bei einigen Tumorarten zur Standardtherapie. In bestimmten Konstellationen kann es sogar zur kompletten Heilung kommen“, erzählt Wollmann. Beispiele für derartige „Heil-Erfolge“ gibt es insbesondere beim fortgeschrittenen Melanom, bei Nieren- oder bestimmten Lungentumoren und auch bei Tumoren der Blutzellen. Die Erfolge machen neue Immuntherapien aber nicht zu Selbstläufern. Im Gegenteil. Es wird komplizierter. „Gerade am Beginn einer klinischen Entwicklung darf ich einem Patienten die Standardtherapie nicht vorenthalten. Da bei diesen Tumoren Immuntherapien schon zum Standard gehören, treten den Studien jene Patienten bei, bei denen die bereits zugelassene Immuntherapie nicht angeschlagen hat. Damit haben es neue Ansätze automatisch schwerer als noch vor 10 Jahren“, erklärt Wollmann.

Dass die Hurra-Botschaften nicht mehr im straffen Takt erklingen, liegt auch daran, dass manche neue Immuntherapien auf Krebsarten abzielen, bei denen das Immunsystem sich noch ziert, sie als fremd zu erkennen. Dabei ist genau dies das Ziel.    //